终于，有菌群药物杀入3期临床！期待这家公司成功！

这是《肠道产业》第 216 篇文章

编者按：

前几天，我们报道了微生物领域的明星公司 Seres Therapeutics，今天我们来关注它的重要竞争对手之一：Rebiotix 公司。

（关于 Seres Therapeutics 公司的更多信息，推荐阅读：2016 年“死”过一回的 Seres 说今年要翻身，靠谱吗？）

Rebiotix 公司成立于 2011 年，于 2018 年被 Ferring Pharmaceuticals 公司收购。

今年 2 月，该公司宣布其针对艰难梭菌感染（CDI）的 RBX2660 药物完成 III 期临床试验注册，这标志着微生物组行业首个 III 期临床试验的注册完成。

该III期临床试验纳入超过 300 例患者，是目前为止最大的随机双盲试验，旨在证明 RBX2660 在降低 CDI 复发率方面的益处。

那么这家公司有何特别之处？为何能够超越一众初创公司，遥遥领先呢？

Rebiotix公司

粪菌移植（FMT）是使用肠道微生物组进行治疗的首批疗法之一。近年来的临床试验结果表明该方法或许会成为治疗复发性艰难梭菌感染（CDI）的有效手段之一。目前，有多家微生物组初创公司正在努力将粪菌移植方法商业化。

其中，一家位于罗斯维尔的后期临床微生物组公司——Rebiotix 公司率先宣布其治疗 CDI 的 RBX2660 药物已完成临床 III 期注册，这标志着微生物组行业首个 III 期临床试验的注册完成。

Rebiotix 公司是 Ferring Pharmaceuticals 的子公司，致力于利用人类微生物组的力量来革新当前疾病的治疗方法，创造出更具有挑战性的新疗法。

那么 Rebiotix 公司为何能够在众多微生物组初创公司中一马当先，走在前列呢？

（编者注：Ferring Pharmaceuticals 是一家以研究为导向的生物制药公司，致力于帮助世界各地的人们提高生活质量。总部位于瑞士，是胃肠病学、生殖医学、女性健康以及泌尿领域的领导者。）

Rebiotix 的创始人和首席执行官 Lee Jones

Lee Jones：我知道我该做什么

Lee Jones 于 2011 年创立了 Rebiotix 公司。

在第一次听说粪菌移植是医生用来治疗 CDI 的时候，她回忆道：“这是我所听过最愚蠢的事情，想一想，把一个人的便便移植到另一个人身上，用以治愈疾病，这是荒谬的，但是结果却是惊人的。”

在创立 Rebiotix 公司之前，Jones 已经在美敦力公司工作了 14 年，在此期间她担任过诸多职位，这些职位帮助 Jones 接触到了不同的技术、不同的角色、不同的市场、不同的客户、不同的法规等。

此外，她还曾担任 Inlet Medical 公司的总裁兼首席执行官，该公司是一家专门从事微创外科手术的私人医疗设备公司。在 Jones 的带领下，Inlet 公司蓬勃发展并实现了盈利，然后于 2006 年被出售给 CooperSurgical 公司。

因此，当 Jones 决定创建 Rebiotix 时，过去 30 多年在大型和小型医疗技术公司的从业经验已经让她知道自己应该做什么才能够让公司走上正轨、开始运营。同时她也已经知道了成功的关键是什么，以及如何能够找到帮助自己取得成功的人。

而 Jones 也确实找到了两个给力的合伙创始人 Michael Berman 和 Erwin Kelen，这两位创始人在筹集资金和建立业务方面非常熟练，所以，Rebiotix 公司早期的融资比 Jones 预期的要顺利多。

2011 年，Rebiotix 公司创建之时就筹集到了 550 万美元。

2014 年，Rebiotix 公司获得了 2500 万美元的 B 轮融资，这些融资全部来自私人富豪。

2018 年，Rebiotix 公司找到了好帮手——被 Ferring 公司收购。

Jones 说：“我在美敦力公司学会了如何开展业务，但是那时候我不知道如何从陌生人那里赚钱。然而，在运营 Inlet 公司的过程中，我学到了这点。”

关于如何从陌生人那里赚钱，Jones 谈道：“你必须有一个好的故事，而其中一部分就是找到合适的顾问，了解这些投资者的需求。

而且，你必须筹集足够的资金，当我们开始创建 Rebiotix 公司时，我们一致认为如果没有筹集到 300 万美元以上的资金，就不开始。

我看过很多小公司，由于没有筹集到足够的资金，所以无法达到下一个里程碑。而如果你无法达到一个新的里程碑，你就无法和别人展示你的进展与成果。

另外，如果首席执行官没有要求足够多的资金，而投资人认为这个项目需要消耗更多，那么，投资人可能就不想投资。”

另外，在 Jones 眼中与同行建立联系也是非常重要的。

她表示：“我遇到了很多很多人，他们都投资于制药行业，所以我知道他们在寻找什么，他们的行话是什么。比如 Bill McGuire，联合健康集团的前任 CEO，他加入了我们的董事会，虽然他不是制药人员，也不是技术人员，但是他会问供应商会问的问题，得到这样的输入是很重要的。”

虽然 Jones 过去几十年的工作经验帮助 Rebiotix 公司少走了很多的弯路，但是由于粪菌移植疗法的创新性，该公司的发展依然面临着激烈的竞争和巨大的挑战。

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RBX2660：从灌肠剂开始

Rebiotix 公司一直被认为是 Seres Therapeutics 公司强有力的竞争对手，在2016 年，Seres 公司针对 CDI 的候选药物 II 期临床试验结果失败时，Rebiotix 公司也受到了极高的关注。

而如今，Seres 公司重启临床试验，Rebiotix 公司的 RBX2660 药物则即将要正式开始临床 III 期试验。

那么这两家公司研发的微生物药物究竟有什么不同呢？

与 Seres 和许多其他微生物初创公司不同，Rebiotix 公司并未尝试挑选出有用的细菌，并将其与无用的细菌分离。它采取了一种简单得多的方法：从健康个体那里收集粪便，将其加工成安全稳定的产品，并以比常规移植更加耐受的方式进行输送。

之前提到的该公司的第一款候选药物 RBX2660 是一种灌肠剂。

Jones 表示：“我们的第一种产品选择灌肠剂的形式是因为在我们开始的时候，大多数人是通过结肠镜或鼻胃管进行粪菌移植的。这会给病人带来很多问题，尤其是老人和病人。我们查阅了相关的文献，发现灌肠这种方式的相关并发症最少，并且已经使用了数年。

另外，有些公司的第一种产品选择了冷冻口服药丸，我们认为灌肠剂是一种更好的选择。因为和冷冻药丸不同，灌肠剂可能不需要肠道准备，就像打流感疫苗一样，病人只需要进去、灌肠、起床，然后回家。

而肠道准备是所有手术中最糟糕的部分，而且大多数人都讨厌这个部分，所以我们认为病人会对灌肠更加宽容。”

已经进行的多项试验证明这种粪菌移植确实是可行的，但是之前人们通常将粪菌移植作为最后的办法，因为它没有工业化。

Jones 说：“我擅长做这样的事情，我们认为，‘让我们将其变成工业化产品，弄清楚我们需要做些什么能够让其始终如一地高质量、稳定和按需提供给患者’就是我们要做的。”

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RBX7455：友好口服形式

但是，简单的想法不意味着简单的执行。实际上，在工业化的过程中会面临很多问题，因为原材料是人类的便便所以没有先例可循，没有监管先例，也没有实际的先例。

Jones 说：“开始时甚至不知道如何量化粪便中的微生物，如何去除微生物，如何保存微生物。我们花了一年多的时间才想出如何测量、量化、加工和保存它的方法。”

2012 年，Rebiotix 公司给 FDA 第一次写信，信中讨论了公司的产品信息，并提出认为该疗法应该作为组织移植物进行规范的建议。但是 FDA 拒绝了。

虽然 RBX2660 涉及从拥有健康消化道的人体中收集的粪便，而这些粪便中有大量有助于消化的微生物，而且它们在人体中生长。但是 FDA 认为这些生物不属于人类的起源，不能被归为人体组织或器官。

同时，FDA 提出将该产品应该作为生物药品提交，由疫苗部的生物制剂评估和研究中心（CBER）处理。

这一明确的监管轨道进一步激发了 Rebiotix 公司对产品开发的长期看法。尽管，Jones 和其团队觉得灌肠剂的形式可以作为第一代产品很好地工作，但是他们认为从长计议，最终还是需要践行对患者友好的理念，制成无害、普通的胶囊形式，而第二款产品 RBX7455 就是这一理念的实践。

不过要开发口服药物 RBX7455 首先要解决一个问题：如何在室温下存储微生物。因为肠道中的微生物是厌氧菌，它们暴露在空气中会死亡，但是以胶囊的形式，微生物无法储存在水中。

Jones 表示：“我们必须想出一种方法来将它们干燥保存，选择合适的试剂使其远离氧气和水，然后进行封装。”

据报道，Rebiotix 公司已经开发出了满足上述要求的微生物储存方法，其口服剂可以在室温下保持稳定性 9 个月以上。

当前，Rebiotix 公司的产品管道也就只有 RBX2660 和 RBX7455 这两条，不过 RBX2660 的适应症除了 CDI 以外，还有小儿溃疡性结肠炎、肝性脑病以及耐药性相关问题，后几种适应症目前都处于研究早期。

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与 FDA 积极合作

近年来，随着关于 FMT 治疗 CDI 潜力的宣传，在美国，患者对医生实施 FMT 的需求持续增加。

2013 年 FDA 发布了一项强制执行自由裁量权政策，试图通过不要求医生为他们自己的患者创建一份试验性新药（IND）的申请，为医生提供为患者实施 FMT 的能力。

虽然该文件初衷是好的，但是无疑为一些不良公司打开了获利的大门，它们可以把成千上万不合格和不规范剂量的粪菌移植产品提供给没有安全保护和监管监督的患者，而这种过度使用和缺乏控制可能导致病人不幸死亡。

对此，Rebiotix 公司坚定地认为在新兴的微生物组行业中，所有产品都必须在 FDA 的监督下进行标准化的制造，供体要经过严格的筛选筛查，以避免进一步的安全问题。同时，还需要收集和审查临床和科学数据，以评估产品质量、安全性和功效。

而该公司也是第一家与 FDA 就正在研究的微生物药品产品平台的监管途径进行合作的公司。Rebiotix 公司希望通过合作能够确保将安全有效的产品带给有需要的患者。

Jones 表示：“在药物研发的整个过程中，FDA 都能很快地回答问题。虽然他们不能告诉我们应该做什么，不应该做什么，这是我们必须自己解决的问题，但是当我们与他们共同探讨时，他们会让许多具有不同专业背景的人参与进来。

我以为 FDA 会很冷淡，讨论会很困难，讨论的内容也会有很多限制，但是事实上，他们恰恰相反。他们一直把病人的安全作为重点。”

事实上，FDA 有许多具有丰富经验的科学家，这些科学家可能会拥有许多初创公司不知道的知识。

对此 Jones 表示：“当他们问您关于某事的问题时，您确实需要注意问题的意图。考虑一下他们的要求以及这可能意味着什么。您可能并不能以与其相同的方式思考问题，但是了解另一方的想法可以帮助 FDA 和您的产品的关系向前发展。FDA 已经看到并完成了比任何单个公司都希望做的更多的事情。”

除了和 FDA 积极探讨，2018 年底，Rebiotix 公司还提出了一个被称为 MHI 的指数。该指数是与数据分析公司 BioRankings 共同建立的，目的是实现基于微生物组的治疗剂功效的无偏比较。

这一指标已经在 CDI 试验中进行了分析，结果表明它能够有效区分不良和健康微生物并量化两者之间的差异。

Rebiotix 公司的首席科学官 Ken F. Blount 博士说：“在制定 MHI 指数时，我们的目标是提供一种客观、通用的工具，能够跨不同的试验设计、测序方法和多种药物技术来评估不良微生物组的恢复情况。”

新的竞技场：谁是胜者？

今天，有许多不同类型的公司正在以许多不同的方式看待微生物组。像 Rebiotix 等公司正在将微生物本身作为治疗剂，而另一些公司则把微生物的代谢物作为治疗剂，还有一些人尝试通过编辑微生物基因来提高其效力。

几乎对每一个初创公司而言，微生物组领域都是一个新的竞技场，一个刚刚开放的竞争领域。这意味着这一市场和传统药物市场不同，目前尚无门槛，任何有兴趣的人都可以加入，从另一方面也就意味着这里机遇与挑战并存。

那么 Rebiotix 公司是否会一直保持领先，成为这个新行业最终的胜者呢？

参考资料：https://www.rebiotix.com/

作者｜617

编辑｜崔心伟

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